29 febbraio 2024
Rare Disease Day
Oltre 300 milioni di persone nel mondo vivono con una malattia rara. Il Rare Desease Day è dedicato a questo 5% della popolazione mondiale, ai loro familiari e a chi condivide ogni giorno la loro lotta.
A oggi sono identificate oltre 6000 malattie rare, che nel 72% dei casi hanno una causa genetica. Qui al NICO ne studiamo diverse, tra cui la SMA, l'Atrofia muscolare spinale. Oggi vi diamo un aggiornamento sulle nostre ricerche dedicate a una patologia meno conosciuta, la sindrome X fragile.
Le malattie rare
Una malattia si definisce "rara" quando la sua prevalenza, intesa come il numero di caso presenti su una data popolazione, non supera una soglia stabilita. In UE la soglia è fissata allo 0,05 per cento della popolazione, ossia 5 casi su 10.000 persone. Il numero di malattie rare conosciute e diagnosticate oscilla tra le 7.000 e le 8.000, ma è una cifra che cresce con l’avanzare della scienza e, in particolare, con i progressi della ricerca genetica. Parliamo dunque di milioni di persone in Italia, decine di milioni in tutta Europa e di oltre 300 milioni nel mondo.
Secondo la rete Orphanet Italia, nel nostro Paese i malati rari sono circa 2 milioni: nel 70% dei casi si tratta di pazienti in età pediatrica.
In base ai dati del Registro Nazionale Malattie Rare dell'Istituto Superiore di Sanità (ISS), in Italia si stimano 20 casi di malattie rare ogni 10.000 abitanti e ogni anno sono circa 19.000 i nuovi casi segnalati dalle oltre 200 strutture sanitarie diffuse in tutta la penisola. [Fonte: ISS 2015 - OMAR, Osservatorio Malattie Rare]
La ricerca al NICO sulle malattie rare
La sindrome X fragile
Rappresenta la causa monogenetica più comune di disabilità intellettiva ereditaria ed è una malattia prototipo appartenente ai disturbi dello spettro autistico (ASD). La sindrome X fragile (FXS; OMIM #300624) colpisce circa 1:5000 maschi e 1:8000 femmine, ed è causata dall’inattivazione del gene Fmr1 e dall’assenza della proteina FMRP (fragile X mental retardation protein).
Le metalloproteinasidi tipo 9 (MMP-9) sono enzimi che degradano la matrice extracellulare (ECM) e nella FXS sono espresse in eccesso, provocando una disorganizzazione delle reti perineuronali (PNN), cioè forme specializzate di ECM che si formano attorno a particolari neuroni durante lo sviluppo postnatale, riducendo così la plasticità cerebrale.
L'immagine mostra le reti perineuronali (in rosso) nella corteccia di roditore ottenuta al microscopio confocale.
La manipolazione delle MMP-9, e quindi anche delle PNN, si è dimostrata in alcuni casi in grado di revertire alcuni deficit fisiologici e comportamentali in modelli animali (topi Fmr1KO). Nonostante ciò, si sa poco sulla distribuzione delle PNN e sulle alterazioni FXS-dipendenti che influenzano l'attività e la plasticità delle aree cerebrali che controllano le funzioni cognitive e il comportamento.
Identificare nuovi target terapeutici: il ruolo delle reti perineuronali
Le nostre ricercatrici del gruppo NICO di NeuropsicoFarmacologia focalizzano i loro studi sul ruolo delle reti perineuronali (PNN): una maglia di componenti della matrice extracellulare che sostiene i neuroni e ne regola la funzione, e che appare alterata in alcune aree del cervello di modelli animali FXS, contribuendo in parte allo sviluppo dei sintomi della patologia.
Nella foto: in nostri studenti Federica Trento, Lorenzo Cifarelli ed Elisa Santamaria.
Al centro le ricercatrici dr.sse Alessandra Oberto e Ilaria Bertocchi
‘Metalloproteinasi-9 e Reti Perineuronali: nuovi bersagli terapeutici per la Sindrome dell'X Fragile’ è il titolo del progetto con cui le ricercatrici del gruppo della prof.ssa Eva, con la partecipazione del gruppo NICO di Neurofisiologia del prof. Filippo Tempia (Unità di Torino) e insieme al gruppo del prof. Chiurazzi (genetista all’Università Cattolica del Sacro Cuore) e del prof. Altieri (biochimico dell’Università degli Studi di ROMA "La Sapienza") hanno vinto il PRIN 2022.
Il progetto si propone di valutare l’efficacia di composti totalmente nuovi o già noti che bersaglino le metalloproteinasi di tipo 9 (MMP-9), enzimi che degradano la matrice extracellulare, utilizzando sia test in vitro con fibroblasti e neuroni derivati da iPSC umani sia in vivo grazie al modello murino Fmr1KO.
L’obiettivo è ampliare le attuali conoscenze sulla correlazione fenotipo-genotipo nella FXS e validare MMP-9 e PNN come nuovi bersagli molecolari extra-neuronali, individuando anche lo stadio di sviluppo più indicato per un efficace intervento terapeutico.
Immagini rappresentative del risultato del processo di addestramento di un algoritmo usato per identificare in automatico la densità di neuroni avvolti da PNN (in rosso) e la frazione di area occupata dalle PNN nella corteccia.
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