Neurogenesi embrionale

Condividi su

Gruppo guidato da Ferdinando Di Cunto

Neurogenesi embrionale

Il nostro gruppo studia i meccanismi molecolari che controllano la generazione, la sopravvivenza e il differenziamento dei neuroni durante il normale sviluppo del sistema nervoso centrale e le modalità mediante le quali una loro alterazione può condurre a disordini del neuro sviluppo, come quelli che caratterizzano le microcefalie e la sindrome di Down.

Il cervello è costituito approssimativamente da 90 miliardi di neuroni e da un numero ancora più elevato di cellule gliali, che vengono generati durante il periodo embrionale a partire da diversi tipi di cellule staminali neurali, la cui proliferazione è estremamente ben organizzata nel tempo e nello spazio. La moltiplicazione delle cellule staminali è molto attiva durante le fasi precoci dello sviluppo cerebrale e cessa quasi completamente nella vita post-natale. Se viene prodotto un numero insufficiente di neuroni, o troppi neuroni muoiono durante lo sviluppo, il volume finale del cervello può essere molto compromesso, e a questa condizione si dà il nome di microcefalia.

Benché una forte riduzione del volume cerebrale possa non comportare in molti casi variazioni significative della funzione cerebrale e dell’intelligenza, la microcefalia è spesso associata a sintomi fortemente invalidanti, come disabilità intellettuale, epilessia e paralisi cerebrale. La microcefalia può presentarsi come risultato di rare alterazioni genetiche, caratterizzate in genere da trasmissione recessiva. Più frequentemente, la microcefalia deriva da cause ambientali come ipossia, abuso di alcool e stupefacenti o esposizione ad agenti infettivi quali rosolia, toxoplasmosi, citomegalovirus o Zika virus.

Le ricerche effettuate nell’ultimo decennio hanno mostrato che tutte queste situazioni patologiche possono alterare dei processi molecolari comuni, che regolano la stabilità del genoma, la proliferazione, la sopravvivenza o l’identità delle cellule. Le nostre ricerche sono focalizzate soprattutto nel comprendere le relazioni tra questi meccanismi comuni, al fine di sviluppare nuove strategie che possano prevenire la perdita di neuroni durante lo sviluppo, attenuando così le conseguenze degli insulti patologici che causano la microcefalia.
Inoltre, ci occupiamo di investigare come uno sviluppo anomalo possa determinare anomalie nei circuiti cerebrali, non solo nelle microcefalie genetica ma anche in condizioni più comuni come la sindrome di Down.

Nello specifico, le nostre ricerche hanno l’obiettivo di chiarire:

  • Come le mutazioni del gene Citron chinasi conducano a microcefalia.
    Citron chinasi (CITK) è una proteina che regola l’ultimo passaggio della divisione cellulare, noto come citochinesi, che porta alla separazione finale delle due cellule figlie. Il nostro gruppo ha innanzitutto scoperto che la perdita completa di questa proteina in modelli sperimentali animali determina una forma severa di microcefalia. Recentemente, il sequenziamento del genoma di pazienti affetti da gravi forme di microcefalia ha identificato mutazioni nel gene che specifica CITK, dimostrando il suo ruolo effettivo nella patologia umana. In mancanza di CITK, le cellule progenitrici dei neuroni non riescono a separarsi e vanno incontro a morte cellulare, determinando una forte riduzione del numero finale di neuroni. Attualmente stiamo cercando di chiarire come il fallimento della divisione possa portare a morte le cellule e se altri meccanismi possano essere implicati nel ridurre il numero di neuroni. La nostra scoperta più recente su questo argomento è stata di chiarire che CITK coopera con la proteina codificata da ASPM, il gene più frequentemente coinvolto nelle microcefalie genetiche. Insieme, le due proteine controllano l’orientamento del fuso mitotico e la frequenza di divisioni simmetriche e asimmetriche, che può determinare il numero finale di neuroni indipendentemente dalla morte cellulare.
  • Quali sono le conseguenze molecolari della perdita di CITK.
    CITK è stata originariamente identificata come proteina importante per il citoscheletro di actina. Recentemente, abbiamo scoperto che può essere ancora più importante nel regolare la stabilità dei microtubuli, costituente altrettanto importante del sistema di filamenti cellulari che regolano la citocinesi e l’orientamento del fuso mitotico.
  • Alterazioni neuronali nella sindrome di Down.
    La sindrome di Down è una patologia multi-genica determinate da trisomia del Cromosoma 21 e caratterizzata principalmente da disabilità intellettuale, che rappresenta anche la manifestazione più invalidante. Tuttavia gli eventi che determinano l’alterazione dei circuiti neuronali della corteccia cerebrale in questa patologia sono ancora in gran parte sconosciuti. Le nostre ricerche stanno valutando la possibilità che alla base dell’alterazione delle connessioni nervose ci possano essere difetti della formazione delle lamine corticali, dovuti a disturbi della migrazione delle cellule durante lo sviluppo. In particolare, ci stiamo focalizzando sul ruolo di TTC3, un gene localizzato nella regione del Cromosoma 21 ritenuta più importante per la determinazione della disabilità intellettuale.
  • Quali sono le conseguenze molecolari della perdita di CITK.
    CITK è stata originariamente identificata come proteina importante per il citoscheletro di actina. Recentemente, abbiamo scoperto che può essere ancora più importante nel regolare la stabilità dei microtubuli, costituente altrettanto importante del sistema di filamenti cellulari che regolano la citocinesi e l’orientamento del fuso mitotico.
  • Meccanismi di induzione della microcefalia da parte del virus Zika.
    Zika è un virus trasmesso dalle zanzare, identificato originariamente in Uganda nel 1947, che rappresenta l’ultima aggiunta nella lista di patogeni che possono provocare microcefalia. Dal 2015, la diffusione di Zika in Brasile e nel Sud America è stata associata con un netto incremento dei casi di microcefalia severa, determinando la proclamazione di una ‘emergenza globale’ da parte dell’OMS. Nel nostro laboratorio stiamo studiando i meccanismi mediante i quali Zika determina la microcefalia, e le relazioni tra questi meccanismi e quelli responsabili delle microcefalie genetiche.
  • CITK come possibile bersaglio per la terapia del medulloblastoma.
    Stiamo valutando la possibilità che le funzioni di CITK possano essere essenziali per la proliferazione delle cellule nei medulloblastomi, devastanti tumori infantili che richiedono urgentemente lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.

  Sostieni il lavoro di questo gruppo di ricerca
dona in modo sicuro con                  
ppcom

News

Neonatologia. A Venezia il congresso delle Società europee

Ci siamo anche noi al jENS 2017, in programma dal 31/10 al 4/11. Ferdinando Di Cunto esporrà i più recenti dati scientifici sul rapporto tra virus Zika e microcefalia.

2 novembre 2017

XVII Congresso nazionale SINS - Società Italiana di Neuroscienze

C'era tanto NICO al congresso che si è tenuto a Ischia dal 1° al 4 ottobre. Ecco i nostri interventi su SMA e malattia di Huntington, e alcune ottime notizie.

4 ottobre 2017

Microcefalie e Atassie: i risultati delle nostre ricerche presentati alla Convention Telethon

I gruppi di ricerca del prof. Di Cunto e del Prof. Tempia studiano le cause genetiche di microcefalie e atassie.
I loro ultimi studi, realizzati grazie al sostegno di Fondazione Telethon e presentati alla Convention scientifica, aprono la strada a possibili nuovi approcci terapeutici.

15 marzo 2017

HackUniTO for Ageing: i nostri progetti dedicati all'invecchiamento

Scopri e sostieni i nostri progetti: ricerca di base e applicata insieme per prevenire e combattere gli effetti dell'invecchiamento.

24 settembre 2016