Custom-made neuron for cell therapy in Parkinson’s and Huntington’s disease
ERC 2024 | European Research Council
Elena Cattaneo, professor of Pharmacology at the University of Milan
Annalisa Buffo, Rita Levi-Montalcini Department of Neuroscience and NICO, University of Turin
Malin Parmar, Lund University, Sweden
Jenny Emnéus, Technical University of Denmark
Il progetto finanziato mira a sviluppare e personalizzare un portfolio di prodotti a base di cellule staminali per gruppi di pazienti o singoli pazienti, con particolare attenzione alle malattie di Parkinson e Huntington. Integrando la tecnologia delle cellule staminali, genomica e bioingegneria, e mediante studi preclinici, l’obiettivo è sviluppare in provetta i neuroni ottimizzati degenerati nelle due malattie insieme a cellule complementari, da combinare in trapianti capaci di rispondere alle specifiche necessità terapeutiche dei singoli pazienti.
Inoltre, i neuroni trapiantati saranno migliorati nella loro capacità di riformare i circuiti perduti, così da aumentare il recupero funzionale post-trapianto. Un’innovazione consisterà nel modellizzare la formazione e ricostruzione dei circuiti umani in un sistema 3D in vitro, completamente umanizzato e bioingegnerizzato. Questo approccio permetterà di studiare, come mai finora, i fattori cellulari e molecolari che controllano l’integrazione corretta e funzionale dei neuroni umani. La ricerca genererà anche neuroni la cui attività può essere autoregolata o modulata in base alle esigenze individuali dei pazienti e doterà le cellule prodotte di meccanismi che, da una parte, le proteggono dalla patologia e dall’altra attenuano la malattia nel cervello malato.
UNFOLD: A fully humanised integrated cellular system for scalable modeling of inflammatory demyelination
2024 – 2025 | Progetto Partenariato Esteso “MNESYS”, Spoke 3, Università Federico II, Napoli
Annalisa Buffo, PI and Research Unit coordinator
In questo progetto miriamo a generare un sistema cellulare 2D completamente umano (ovvero derivato da cellule staminali pluripotenti indotte – iPSC), integrato (ovvero che includa oligodendroglia e neuroni mielinizzati, oltre ad astrociti e microglia), scalabile e standardizzato per modellare la demielinizzazione infiammatoria e fornire una piattaforma cellulare per lo screening farmacologico. Il progetto prevede una prima fase di allestimento del modello in colture di roditori, seguita dall’implementazione della demielinizzazione infiammatoria nel sistema integrato umano.
INITIATE: creazione di una banca di tessuti fetali per lo studio del tessuto nervoso
2024-2026 | CRT Foundation
Annalisa Buffo, PI and Research Unit coordinator
L’obiettivo di questo progetto è ampliare la Biobanca Davide Schiffer, di recente inaugurata presso il Dipartimento di Neuroscienze UniTo e finora dedicata alla raccolta di campioni di pazienti affetti da malattie neurodegenerative, con la raccolta di campioni fetali di tessuto nervoso umano, sano e malato.
Ruolo dell’interleuchina 6 nella patogenesi della sindrome di Rett: focus sul crosstalk astrociti-neuroni e le sue implicazioni terapeutiche
PRIN-PNRR 2022 Ministero della Ricerca
PI: Angelisa Frasca, Università degli Studi di Milano; co-PI: Enrica Boda
La sindrome di Rett (RTT) è un grave disturbo del neurosviluppo e la prima causa di disabilità intellettiva nelle bambine. La limitata conoscenza della patogenesi della RTT costituisce un ostacolo allo sviluppo di terapie sperimentali. Sebbene gli studi iniziali sostenessero il coinvolgimento esclusivo dei neuroni, dati recenti hanno dimostrato che gli astrociti contribuiscono alla patogenesi della RTT attraverso meccanismi non-cell autonomous. Poiché i difetti sinaptici rappresentano un segno distintivo della RTT, in questo progetto studieremo i meccanismi alla base dell’effetto negativo esercitato dagli astrociti RTT sulla formazione e sul mantenimento delle sinapsi. A tale scopo, utilizzeremo astrociti e neuroni corticali generati a partire da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) ottenute da pazienti RTT.
Mappatura molecolare in singola cellula in vitro e in vivo di approcci di terapia cellulare per la Malattia di Huntington
2023 – 2025 | PRIN Ministero della Ricerca
Annalisa Buffo, PI
La Malattia di Huntington (HD) è una patologia neurodegenerativa che compromette le funzioni motorie e cognitive a causa della perdita di neuroni striatali. Il ripristino delle funzioni perse e un effetto terapeutico a lungo termine, richiedono la sostituzione dei neuroni perduti con cellule pienamente qualificate come neuroni striatali e capaci di stabilire connessioni funzionali con i circuiti non compromessi. In questo progetto vogliamo identificare le cellule derivanti da cellule staminali embrionali umane con maggiore capacità terapeutica per HD. A questo fine, in collaborazione con la prof.ssa Elena Cattaneo (Università degli Studi di Milano), utilizzeremo sistemi avanzati di tracciamento del lignaggio in combinazione con la profilatura trascrizionale di quei neuroni impiantati che si integrano nel cervello ospite ricostruendo i circuiti perduti.
Correggere le disfunzioni delle cellule gliali per il trattamento dei difetti cognitivi e dell’epilessia in modelli di microcefalia primaria autosomica recessiva 17 (MCPH17)
2023 – 2025 | PRIN Ministero della Ricerca
Enrica Boda, PI
Il progetto propone una combinazione di approcci sperimentali e farmacologici mirati a correggere le disfunzioni delle cellule della microglia, al fine di sostenere la maturazione e la funzione dei circuiti nervosi in modelli di microcefalia primaria autosomica recessiva di tipo 17 (MCPH17). Il fine ultimo della ricerca è proporre una nuova opzione terapeutica – basata sul targeting delle cellule gliali e non dei neuroni – per i pazienti con MCPH17. Il progetto coinvolge anche l’Unità di Ricerca della Dott.ssa Eleonora Vannini presso l’Istituto di Neuroscienze del CNR di Pisa.
Correggere le disfunzioni degli oligodendrociti per il trattamento dei difetti cognitivi e dell’epilessia in modelli di microcefalia primaria autosomica recessiva 17 (MCPH17)
2023-2025 | Fondazione Telethon
Enrica Boda, PI
In questo progetto combiniamo approcci sperimentali e manipolazioni farmacologiche volte a correggere le disfunzioni degli oligodendrociti, al fine di sostenere la maturazione e la funzione dei circuiti nervosi nei modelli di microcefalia primaria autosomica recessiva di tipo 17 (MCPH17), e possibilmente offrire una nuova opzione terapeutica per i pazienti con MCPH17.
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Progetti conclusi
SPACER – Un atlante di trascrittomica spaziale in singola cellula per studiare lo sviluppo e le funzioni del cervelletto
gennaio – giugno 2023 | Banca d’Italia
A Buffo, V Cerrato, PI
Il nostro team di ricerca condurrà analisi di espressione genica a singola cellula su tessuti fetali umani. L’obiettivo è studiare lo sviluppo delle cellule cerebellari nell’uomo. Queste ricerche completeranno gli studi precedenti condotti sui topi (grant Fondazione Veronesi e EASI genomics), fornendo una comprensione completa dello sviluppo e della funzione del cervelletto in entrambe le specie. La possibilità di affrontare queste tematiche non soltanto nel cervelletto di topo, ma anche in quello umano, consentirà di evidenziare somiglianze e differenze nei loro meccanismi di sviluppo e funzionamento, producendo conoscenze potenzialmente traslabili alla ricerca clinica sull’uomo.
Inquinamento atmosferico e sclerosi multipla: effetti dell’esposizione al particolato (PM) sulla neuroinfiammazione e riparazione della mielina.
2021-2023 | Fondazione Cassa di Risparmio di Torino (CRT)
Enrica Boda, PI
In questo progetto studieremo i meccanismi alla base degli effetti negativi dell’esposizione al particolato ambientale (PM) nella riparazione della mielina (Polveri sottili e Sclerosi multipla) e della maggior vulnerabilità al PM dei soggetti predisposti a sviluppare autoimmunità verso la mielina.
SPACER: un atlante di trascrittomica spaziale in singola cellula per studiare lo sviluppo e le funzioni del cervelletto di topo
2021-2022 | EASI Genomics, Terza call per Progetti Traslazionali 2021
A. Buffo, V. Cerrato
Grazie a questo supporto le nostre ricercatrici svolgeranno analisi di espressione genica in situ su tessuti di roditore a diversi stadi di sviluppo prima e dopo la nascita. Studieremo così i processi molecolari alla base della generazione e della fisiologia delle cellule cerebellari, con lo scopo ultimo di comprendere a fondo i meccanismi di funzionamento e malfunzionamento di questa area del cervello. Gli esperimenti finanziati da EASI Genomics saranno svolti a Stoccolma, presso SciLife Lab, una prestigiosa facility partner del consorzio.
Progetto pilota: Inquinamento atmosferico e sclerosi multipla: ruolo dell’esposizione al particolato (PM) e del relativo rilascio di vescicole extracellulari nella neuroinfiammazione e demielinizzazione.
2020-2021 | FISM – Fondazione Italiana Sclerosi Multipla
Enrica Boda, PI
Network di ricerca: Valentina Bollati, Antonello Rigamonti (University of Milan)
In questo progetto studieremo il ruolo dell’esposizione al particolato ambientale (PM) come fattore di rischio per l’insorgenza e progressione della Sclerosi Multipla e i meccanismi cellulari sottesi.
Nuove Strategie per la Ricostruzione Neurale basata su Cellule – NSC-Reconstruct
2020-2024 | H2020-SC1-BHC-2018-2020
Consorzio: Elena Cattaneo, Coordinator (Università di Milano), Malin Parmar (University of Lund), Oliver Bruestle (UniversitaetsKlinikum Bonn), Ernest Arenas (Karolinska Institutet), Roger Barker (University of Cambridge), Agnete Kirkeby (Kobenhavns Universitet), Meng Li (Cardiff University), Magdalena Goetz (Helmholtz Zentrum Muenchen), Pierre Vanderhaeghen (VIB-KULeuven Center) , Andreas Bosio (Miltenyi Biotec GMBH), Simone Haupt (Life and Brain GMBH), Carlos Villaescusas (Novo Nordisk).
In questo progetto guideremo il workpackage 3 che è mirato allo sviluppo di approcci terapeutici per la Corea di Huntington (HD) basati sul trapianto di derivati di cellule staminali umane e sull’applicazione di protocolli riabilitativi che stimolino l’integrazione delle cellule trapiantate nei circuiti preesistenti. Implementeremo anche strategie che riprogrammino in situ la glia in neuroni striatali e indagheremo i meccanismi che regolano la reattività astrocitaria e l’acquisizione di un potenziale neurogenico in queste cellule.
www.nsc-reconstruct.com
Progenitori degli oligodendrociti per la riparazione della mielina e la gliomagenesi
2019-2021 | Progetti di ricerca ex-post di Ateneo (Università di Torino e Compagnia di San Paolo)
A.Buffo, E. Boda
Questo progetto è stato proposto come parte di una proposta progettuale europea coordinata da Fernando de Castro, Cajal Institute, Madrid, elaborata in risposta ad un bando ITN-ETN. In questo quadro, questo fondo locale sostiene i nostri studi sull’eterogeneità funzionale dei progenitori degli oligodendrociti in risposta al danno del DNA e allo stress ossidativo, che caratterizzano diversi stati patologici o disfunzionali come la Sclerosi Multipla e la chemioterapia.
Silenziamento genico allele specifico come opzione terapeutica per ADLD: validazione preclinica in vitro su modelli sperimentali umani unici
2020-2022 | ELA International, Luxembourg
Network di ricerca: E. Giorgio e A. Brusco (Università di Torino), S. Goldman (Univ. Rochester, USA)
In questo progetto genereremo due modelli cellulari innovativi di malattia in vitro basati su cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da pazienti ADLD (Leucodistrofia Autosomica Dominante). I modelli consentiranno di validare la nostra strategia terapeutica basata sul silenziamento specifico dell’allele. Il nostro progetto ha lo scopo di spianare la strada verso una terapia per l’ADLD e anche di stabilire modelli e approcci terapeutici specifici relativi all’ADLD umano che potrebbero avere una grande importanza per studi futuri, non solo sull’ADLD, ma anche sulla fisiopatologia e terapia di altre leucodistrofie e malattie genetiche.
Guidare il metabolismo della microglia verso la rimielinizzazione e il ripristino del danno cerebrale nella SM
2015-2018 | Merck Serono/Grant per l’innovazione nella Sclerosi Multipla
Annalisa Buffo, responsabile dell’unità di ricerca
Network di ricerca: coordinatore Claudia Verderio, Istituto di Neuroscienze (IN) del CNR, Marta Fumagalli, Università di Milano, Pierre Gressens, Inserm, Parigi; Peter Cameliet, Vesalius Research CentreLeuven; Antonio Uccelli, Università di Genova
Questo progetto ha l’obiettivo di definire lo stato metabolico del fenotipo microgliale capace di promuovere attraverso la secrezione di vescicole extracellulari la rimielinizzazione da parte dei progenitori degli oligodendrociti.
Lo studio sarà condotto in modelli murini con lo scopo ultimo di modificare il fenotipo della microglia umana in modo da renderla capace di promuovere la riparazione della mielina.
Noi esamineremo gli effetti di microvescicole derivate da diversi stati metabolici della microglia sulla riparazione della mielina in modelli murini.
Caratterizzazione di un nuovo miRNA coinvolto nella mielizzazione: un nuovo potenziale meccanismo patogenico nella Sclerosi Multipla
2015-2017 | Fondazione Cariplo – Ricerca Biomedica condotta da giovani ricercatori
Enrica Boda, responsabile dell’unità di ricerca; Davide Lecca, Università di Milano, coordinatore
Scopo del progetto è lo studio del ruolo di una nuova famiglia di miRNA nella regolazione del differenziamento degli oligodendrociti e nella patogenesi della Sclerosi Multipla.
Neurostemcellrepair – Consorzio europeo cellule staminali per la sostituzione delle cellule neurali, la riprogrammazione e la riparazione funzionale del cervello
2013 – 2017 | FP7 Unione europea
E Fucà, A Buffo, D Carulli partecipano all’unità di ricerca guidata da A Vercelli
Network di ricerca: Elena Cattaneo, Università di Milano, coordinatore; Ernest Arenas, Karoliska Institute, vice coordinatore
Parmar Malin, University of Lund, Stephen Dunnet, University of Cardiff, Oliver Brustle, University of Bonn, Roger Barker, University of Cambridge, Charles ffrench-Constant, University of Edimburgh, Andreas Bosio, Milteny, Ida Biunno, Isenet).
Questo progetto si propone di sviluppare terapie basate sulle cellule staminali per la corea di Hungtington e il morbo di Parkinson. Studiamo il differenziamento delle cellule trapiantate in modelli di Hungtington ed esaminiamo come specifici protocolli di training possano migliorare il differenziamento e l’integrazione degli elementi trapiantati.
> scopri di più: www.neurostemcellrepair.org
