Neurogenesi embrionale

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Gruppo guidato da Ferdinando Di Cunto

Neurogenesi embrionale

Il nostro gruppo studia i meccanismi molecolari che controllano la generazione, la sopravvivenza e il differenziamento dei neuroni durante il normale sviluppo del sistema nervoso centrale e le modalità mediante le quali una loro alterazione può condurre a disordini del neurosviluppo, come quelli che caratterizzano le microcefalie e la sindrome di Down.

Il cervello è costituito approssimativamente da 90 miliardi di neuroni e da un numero ancora più elevato di cellule gliali, che vengono generati durante il periodo embrionale a partire da diversi tipi di cellule staminali neurali, la cui proliferazione è estremamente ben organizzata nel tempo e nello spazio. La moltiplicazione delle cellule staminali è molto attiva durante le fasi precoci dello sviluppo cerebrale e cessa quasi completamente nella vita post-natale. Se viene prodotto un numero insufficiente di neuroni, o troppi neuroni muoiono durante lo sviluppo, il volume finale del cervello può essere molto compromesso, e a questa condizione si dà il nome di microcefalia.

Benché una forte riduzione del volume cerebrale possa non comportare in molti casi variazioni significative della funzione cerebrale e dell’intelligenza, la microcefalia è spesso associata a sintomi fortemente invalidanti, come disabilità intellettuale, epilessia e paralisi cerebrale. La microcefalia può presentarsi come risultato di rare alterazioni genetiche, caratterizzate in genere da trasmissione recessiva. Più frequentemente, la microcefalia deriva da cause ambientali come ipossia, abuso di alcool e stupefacenti o esposizione ad agenti infettivi quali rosolia, toxoplasmosi, citomegalovirus o Zika virus.

Le ricerche effettuate nell’ultimo decennio hanno mostrato che tutte queste situazioni patologiche possono alterare dei processi molecolari comuni, che regolano la stabilità del genoma, la proliferazione, la sopravvivenza o l’identità delle cellule. Le nostre ricerche sono focalizzate soprattutto nel comprendere le relazioni tra questi meccanismi comuni, al fine di sviluppare nuove strategie che possano prevenire la perdita di neuroni durante lo sviluppo, attenuando così le conseguenze degli insulti patologici che causano la microcefalia.
Inoltre, ci occupiamo di investigare come uno sviluppo anomalo possa determinare anomalie nei circuiti cerebrali, non solo nelle microcefalie genetica ma anche in condizioni più comuni come la sindrome di Down.

Implementazione di modelli per lo studio delle patologie neurodegenerative e del neurosviluppo

A fronte di un costante aumento della frequenza delle patologie neurologiche di origine genetica, non sono ancora state individuate molte soluzioni per un’affidabile diagnosi preclinica e per lo sviluppo di terapie efficaci. Uno degli aspetti più limitanti in queste attività consiste nella scarsezza di adeguati modelli sperimentali, capaci di stabilire un raccordo tra studi clinici e biologici. Tale problema si è reso particolarmente evidente a seguito del forte avanzamento nelle possibilità di studio genetico dei pazienti, offerto dalle moderne tecnologie di sequenziamento genomico.

Al fine di aumentare l’integrazione tra il NICO e i centri di ricerca clinica, intendiamo implementare presso il nostro centro modelli ad alta capacità per lo studio funzionale di mutazioni:
- in vitro, mediante cellule immortalizzate;
- in vivo, ricorrendo all’organismo modello geneticamente trattabile del Caenorhabditiselegans.

Nello specifico, le nostre ricerche hanno l’obiettivo di chiarire:

  • Come le mutazioni del gene Citron chinasi conducano a microcefalia.
    Citron chinasi (CITK) è una proteina che regola l’ultimo passaggio della divisione cellulare, noto come citochinesi, che porta alla separazione finale delle due cellule figlie. Il nostro gruppo ha innanzitutto scoperto che la perdita completa di questa proteina in modelli sperimentali animali determina una forma severa di microcefalia. Recentemente, il sequenziamento del genoma di pazienti affetti da gravi forme di microcefalia ha identificato mutazioni nel gene che specifica CITK, dimostrando il suo ruolo effettivo nella patologia umana. In mancanza di CITK, le cellule progenitrici dei neuroni non riescono a separarsi e vanno incontro a morte cellulare, determinando una forte riduzione del numero finale di neuroni. Attualmente stiamo cercando di chiarire come il fallimento della divisione possa portare a morte le cellule e se altri meccanismi possano essere implicati nel ridurre il numero di neuroni. La nostra scoperta più recente su questo argomento è stata di chiarire che CITK coopera con la proteina codificata da ASPM, il gene più frequentemente coinvolto nelle microcefalie genetiche. Insieme, le due proteine controllano l’orientamento del fuso mitotico e la frequenza di divisioni simmetriche e asimmetriche, che può determinare il numero finale di neuroni indipendentemente dalla morte cellulare.
  • Quali sono le conseguenze molecolari della perdita di CITK.
    CITK è stata originariamente identificata come proteina importante per il citoscheletro di actina. Recentemente, abbiamo scoperto che può essere ancora più importante nel regolare la stabilità dei microtubuli, costituente altrettanto importante del sistema di filamenti cellulari che regolano la citocinesi e l’orientamento del fuso mitotico.
  • Alterazioni neuronali nella sindrome di Down.
    La sindrome di Down è una patologia multi-genica determinate da trisomia del Cromosoma 21 e caratterizzata principalmente da disabilità intellettuale, che rappresenta anche la manifestazione più invalidante. Tuttavia gli eventi che determinano l’alterazione dei circuiti neuronali della corteccia cerebrale in questa patologia sono ancora in gran parte sconosciuti. Le nostre ricerche stanno valutando la possibilità che alla base dell’alterazione delle connessioni nervose ci possano essere difetti della formazione delle lamine corticali, dovuti a disturbi della migrazione delle cellule durante lo sviluppo. In particolare, ci stiamo focalizzando sul ruolo di TTC3, un gene localizzato nella regione del Cromosoma 21 ritenuta più importante per la determinazione della disabilità intellettuale.
  • CITK come possibile bersaglio per la terapia del medulloblastoma.
    Stiamo valutando la possibilità che le funzioni di CITK possano essere essenziali per la proliferazione delle cellule nei medulloblastomi, devastanti tumori infantili che richiedono urgentemente lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.

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Implementazione di modelli per lo studio delle patologie neurodegenerative e del neurosviluppo

News

La proteina CITK possibile target terapeutico per i medulloblastomi più gravi

Il gruppo di Neurogenesi embrionale guidato dal prof. Ferdinando Di Cunto ha individuato di recente la proteina Citron Kinase (CITK) come possibile bersaglio terapeutico per il medulloblastoma di tipo SHH. In questo nuovo lavoro, pubblicato sulla rivista Cancers di febbraio, i nostri ricercatori hanno dimostrato che CITK può essere un target terapeutico anche per i sottogruppi 3 e 4, i cui pazienti hanno generalmente una prognosi più severa.

18 marzo 2020

Gianmarco Pallavicini del NICO-UNITO tra i vincitori della borsa di ricerca AIRC e FIRC

Il nostro ricercatore del gruppo di Neurogenesi embrionale, guidato da Ferdinando Di Cunto, è uno dei cento vincitori delle borse di ricerca assegnate - 10 in Piemonte - per il 2020 da AIRC e FIRC.

Il progetto di ricerca punta a validare nuovi target terapeutici efficaci nel trattamento del glioblastoma, un tumore estremamente aggressivo che si origina dalle cellule della glia e per il quale – a oggi –  i pochi trattamenti specifici disponibili sono spesso inefficienti.

9 marzo 2020

Medulloblastoma: bloccata la progressione del tumore che colpisce il cervelletto dei bambini.

Inattivare la proteina Citron Kinase determina la morte delle cellule tumorali. I risultati dello studio del gruppo di Ferdinando Di Cunto - realizzati anche grazie al sostegno dell'AIRC e pubblicati su Cancer Research - aprono nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci di supporto nella terapia del medulloblastoma.

7 luglio 2018

Microcefalie e Atassie: i risultati delle nostre ricerche presentati alla Convention Telethon

I gruppi di ricerca del prof. Di Cunto e del Prof. Tempia studiano le cause genetiche di microcefalie e atassie.
I loro ultimi studi, realizzati grazie al sostegno di Fondazione Telethon e presentati alla Convention scientifica, aprono la strada a possibili nuovi approcci terapeutici.

14 marzo 2017